導(dǎo)讀：

上篇藥品乳化設(shè)備小編分享了筆者的外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施GMP中的“外用藥物制劑的分類”，外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的要求以及外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的措施分析，下面乳化設(shè)備小編繼續(xù)為大家分享實施GMP驗證軟件策略及相關(guān)討論。

4、實施GMP驗證軟件策略

在GMP實施中，除先進的生產(chǎn)用乳化設(shè)備及合理的生產(chǎn)布局外，還需要一整套完善的管理制度和一支訓(xùn)練有素的職工隊伍，即要求公司管理部門按GMP規(guī)范組織生產(chǎn)，健全檔案制度，按照GMP認證中心的要求制定相應(yīng)的管理軟件，嚴(yán)格按照規(guī)范進行生產(chǎn)管理，同時對主要員工實行三級培訓(xùn)，持證上崗。

4.1

管理技術(shù)文件明確人員、物料、產(chǎn)品、生產(chǎn)、質(zhì)量管理等各方面的職責(zé)和分工，推行質(zhì)量體系的管理模式，以保證全面貫徹、落實到位。

4.2

實施生產(chǎn)工藝驗證軟件策略分析以曲咪新乳膏工藝驗證為例。曲咪新乳膏是將主藥加至以水相和油相為基質(zhì)中而制成的水包油型皮膚外用乳劑，生產(chǎn)時間較長，工藝較成熟,產(chǎn)品質(zhì)量較穩(wěn)定。根據(jù)2010年版藥品GMP的規(guī)定，對生產(chǎn)場地進行了改造,改造后需對本品的生產(chǎn)工藝進行重新驗證，為證實在現(xiàn)有生產(chǎn)條件下，按現(xiàn)行生產(chǎn)工藝能生產(chǎn)出符合企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,并具有良好的穩(wěn)定性和重復(fù)性,故選取連續(xù)生產(chǎn)的3批產(chǎn)品進行再驗證。此驗證涉及的主要工序為配制工序、灌裝時限等。驗證條件為生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備要求，廠房達到D級潔凈標(biāo)準(zhǔn)，潔凈廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)經(jīng)驗證合格并正常運行，設(shè)備運行、清潔達到了規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，純化水系統(tǒng)經(jīng)驗證合格并正常運行，所有主要乳化設(shè)備均經(jīng)確認并具有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,各種計量器具均經(jīng)校正并在有效期內(nèi)。

4.2.1

配制工序驗證根據(jù)工藝規(guī)程的要求，按曲咪新乳膏的生產(chǎn)工藝進行配制，每批1000kg,連續(xù)配制3個批次，生產(chǎn)時按實際操作如實填寫各項生產(chǎn)工藝參數(shù)，在配制完成出裔約100,500,900kg時從出料口各取1個樣，化驗員按《曲咪新乳耷質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》中的標(biāo)準(zhǔn)檢測性狀、含量，并記錄驗證情況。溫度條件為主藥A水浴加熱并攪拌至溶解完全,80?85℃保溫;油相加熱至90~95℃.,保溫80~85℃水相加熱煮沸，保溫90~95℃;藥液B保溫在70~75℃主藥A和藥液B加人溫度"70~75℃;出膏溫度<50℃。兩相混合均質(zhì)速度35?45Hz,均質(zhì)時間5min,加人主藥速度40~45Hz,均質(zhì)時間4min。乳化設(shè)備乳化過程中真空度保持0.04~0.08MPa。性狀為乳劑型基質(zhì)的乳白色軟膏。醋酸曲安奈德標(biāo)示量94.0%~110.0%，且3個不同部位(前、中、后)的樣品含量RSD≤3.0%。

4.2.2

灌裝時限驗證取3批作灌封時限驗證。配制完成后，用帶塞無菌錐形瓶取樣3個，每個200g，加蓋放置在配制間72,96,120h后各抽取1個樣品送檢，按《曲咪新乳膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》做微生物限度檢查及含量檢驗?！肚湫氯楦嗌a(chǎn)工藝規(guī)程》要求配好的膏體必須在96h內(nèi)完成灌封。按曲咪新乳耷成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項檢測，均應(yīng)達到質(zhì)量要求。通過生產(chǎn)工藝驗證，在現(xiàn)有生產(chǎn)條件下，按現(xiàn)行生產(chǎn)工藝能生產(chǎn)出符合企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，并具有良好的穩(wěn)定性和重復(fù)性。

4.3

實施清潔驗證軟件策略分析以復(fù)方醋酸地塞米松乳膏清潔驗證為例。生產(chǎn)設(shè)備清潔是指從設(shè)備表面(尤其是直接接觸藥品的內(nèi)表面及各部件)去除可見及不可見物質(zhì)的過程。通過清潔驗證確保在換品種時制藥器械清潔徹底，不會逭成藥物殘留對藥品質(zhì)量璋成影響。比較換品種前后，原、輔料的溶解性。復(fù)方醋酸地塞米松乳育中成分較復(fù)雜，清潔的時候要以多成分進行清潔。醋酸地塞米松微溶于水中，故必須用純化水作為檢測物質(zhì)。殘留物質(zhì)量濃度應(yīng)<10mg.L-1。按清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清潔、消毒后，按驗證方案取樣方法取樣,各取樣點樣本活性殘留量檢測結(jié)果均符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，微生物限度亦符合要求。該清潔驗證方案清晰，目的明確，項目和步驟無漏項，樣本檢測全部符合標(biāo)準(zhǔn)要求。通過清潔驗證,證實激素類乳青制劑主要生產(chǎn)設(shè)備的清潔、消毒的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是可行的，清潔效果符合要求，此清潔程序能有效防止污染和交叉污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

5、討論

5.1

外用藥物制刑生產(chǎn)應(yīng)理性對待GMP改造[91由于藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)完善了質(zhì)暈控制管理并提髙了淸凈度級別。2010年版藥品GMP對外用藥物制劑的修訂不大,許多企業(yè)仍要進行藥品GMP的改造，每括各神設(shè)備、設(shè)施的更新等。在這種形勢下，外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)宜結(jié)合該行業(yè)和藥物劑型的特點，理清思路，全盤考慮。企業(yè)在GMP改造中要有所為有所不為,不能再走多而全的彎路，明確國家實施GMP的政策和要求。切不可盲目進行GMP改造，改造前一定要慎之以慎。外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)必須根據(jù)自身的狀況，在此過渡期內(nèi)，按照2010年版藥品GMP的要求完善管理系統(tǒng)，建立廠房設(shè)施改造方案，以順利完成GMP改造工程。

5.2

制定GMP改造計劃GMP認證在即，時間緊迫，在有效的GMP認證準(zhǔn)備工作中，各外用藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該首先組建以主要領(lǐng)導(dǎo)為首的GMP認證領(lǐng)導(dǎo)小組。從廠區(qū)的總體布局，考慮周邊環(huán)境對潔凈廠房的污染，健全供水、污水處理系統(tǒng);選擇與符合醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計資質(zhì)的單位合作進行GMP改造的設(shè)計,結(jié)合工藝、設(shè)備和生產(chǎn)產(chǎn)量等因素合理展開設(shè)計，因為潔凈區(qū)間有效隔離與保障情況，人流、物流通道設(shè)計等問題均可能出現(xiàn)失誤。

5.3

利用產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的降低質(zhì)量管理的成本國內(nèi)大多數(shù)企業(yè)藥品GMP的水平較低，有些企業(yè)不能充分認識到軟件的重要性，甚至認為軟件會降低生產(chǎn)效率。在原來文件制定過程中，缺少全員參與和有效交流平臺，導(dǎo)致文件存在形式化，與實際不符，可操作性較低。而隨著軟件管理的完善，形成文件記錄的規(guī)范化,可保證生產(chǎn)的可追溯性。從質(zhì)量管理體系的角度去管理藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，可減少人為差錯、污染，并降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。

5.4

執(zhí)行日常生產(chǎn)管理機制，保證生產(chǎn)效率的提高。在制藥行業(yè)日益殘酷的市場競爭中，企業(yè)需要實現(xiàn)利潤的最大化，就要不斷提高生產(chǎn)效率。通過日常生產(chǎn)質(zhì)量管理機制的建立，可提高日常生產(chǎn)質(zhì)量管理水平,進而實現(xiàn)髙效率、高質(zhì)量、低成本、低風(fēng)險的目標(biāo)。

5.5

加強質(zhì)量保證體系建。質(zhì)量管理系統(tǒng)是保障2010年版GMP在企業(yè)中有效實施的重要手段，制藥企業(yè)要重視管理人員培訓(xùn)和質(zhì)量保證體系建立，將藥品GMP認證的工作落實到位，進行全員GMP培訓(xùn)，組織所有操作人員和技術(shù)人員參與，使GMP理論水平提髙，使GMP作為標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制定，以帶動企業(yè)藥品GMP的實施。

來源：《凱博思》

整理：意凱制藥乳化設(shè)備